In questa storia si assiste al primo incontro avvenuto all'incirca nel 1881 tra Sherlock Holmes e John Watson, un ex medico militare appena tornato dalla guerra in Afghanistan a causa di ferite alla spalla e al ginocchio. Watson, parlando con il vecchio amico e collega Stamford, dice di essere in cerca di un alloggio a buon prezzo; al sentire ciò, Stamford gli menziona allora Sherlock Holmes, che sta cercando qualcuno per dividere l'affitto di un appartamento al 221B di Baker Street. Stamford porta Watson al laboratorio dove Holmes sta compiendo degli esperimenti con un reagente per il rilevamento della emoglobina. Dopo aver fatto una lista dei rispettivi difetti, Watson e Holmes si trasferiscono nel nuovo appartamento.
Holmes ha un largo numero di ospiti che gli fanno visita in differenti momenti durante il giorno, svelando poi a Watson il suo lavoro di consulente investigativo e che i suoi ospiti sono clienti. Subito dopo un postino consegna un messaggio da Scotland Yard su un recente omicidio. Holmes invita Watson ad accompagnarlo per indagare sulla scena del crimine. Qui trovano il cadavere di un certo Enoch j. Drebber, senza segni di violenza sul corpo. Dall'odore acidulo proveniente dalle labbra del morto, Holmes capisce che è stato costretto a ingerire del veleno, visto che l'espressione del cadavere esclude il suicidio. Le indagini, condotte da due investigatori di Scotland Yard, Lestrade e Gregson, si complicano quando viene trovata una fede da donna accanto al cadavere, la parola Rache (in tedesco vendetta, mentre invece i due investigatori di Scotland Yard pensavano che fossero le iniziali del nome "Rachele") scritta su un muro con del sangue e un biglietto con la scritta "J.H è in Europa". Attraverso rilevamenti, deduzioni e calcoli matematici Holmes dà un'accurata descrizione del probabile assassino, che, a quanto pare, potrebbe commettere un altro omicidio ai danni del segretario di Drebber, il signor Stangerson. Dopo l'interrogatorio del poliziotto che ha trovato il cadavere (da cui si viene a sapere anche che una persona ubriaca stazionava fuori dall'edificio), Holmes mette un'inserzione su tutti i giornali, sperando che l'assassino risponda all'annuncio. Purtroppo all'inserzione risponde una vecchia, che afferma che la fede è di proprietà della figlia. Holmes, insospettito, la segue, per poi scoprire che era un giovane acrobata travestito, risultato poi imprendibile.
Holmes, demoralizzato, viene a sapere da Gregson che il principale sospettato, da lui arrestato poco prima, è un giovane soldato della Marina di nome Arthur Charpentier, la cui sorella era stata importunata da Drebber, lì in qualità di pensionante, e che lo avrebbe inseguito armato di bastone. Il ragazzo viene però scagionato da Lestrade, il quale, giunto nell'appartamento di Holmes, annuncia la morte di Stangerson a causa di una pugnalata al cuore, nell'Halliday Private Hotel, la cui morte è avvenuta dopo la cattura di Arthur Charpentier. Il giovane viene quindi rilasciato. Dalle molteplici somiglianze tra i due delitti (tra le quali la parola RACHE), Holmes conclude che ad aver ucciso Stangerson sia lo stesso assassino di Drebber. L'arma del delitto viene trovata nella camera di Stangerson, una scatoletta con due pillole dentro. Holmes, attraverso un test su di un cane prossimo alla morte, capisce che solo una pillola era quella mortale, l'altra non avrebbe avuto nessun effetto. Subito dopo, nella stanza entra un vetturino, chiedendo di Holmes. Questi, fingendo di chiedere aiuto per sistemare i suoi bagagli, ammanetta il vetturino, presentandolo come Jefferson Hope e assassino di Stangerson e Drebber. Subito dopo inizia una zuffa causata da Hope, subito sedata dall'intervento di Lestrade e Gregson.
Qui viene raccontata la storia che ha portato agli omicidi, ovvero di come John Ferrier e sua figlia adottiva Lucy vengano accolti nella comunità di Mormoni che fondò la città di Salt Lake City. Ferrier si dimostrò un valido imprenditore, diventando molto ricco, mentre Lucy, via via, attirava l'attenzione dei giovani della città. Purtroppo, in quel periodo iniziò una repressione dei Mormoni nei confronti dei Gentili, ovvero i non-mormoni. Per di più Lucy si innamora di Jefferson Hope, un giovane cercatore d'oro, ben visto da Ferrier in quanto suo padre era un suo vecchio amico. Per evitare che Lucy venga maritata contro il suo volere, Ferrier e Hope organizzano una fuga attraverso le Salt Lake Mountains, che si concluderà con l'omicidio di Ferrier e il matrimonio di Lucy con Drebber, uno dei suoi spasimanti oltre a Stangerson. Lucy però morirà pochi mesi dopo, e Hope, appropriatosi della sua fede, condurrà una vita da selvaggio, cercando di uccidere Drebber e Stangerson, fino alla loro uscita dalla comunità di Mormoni. Hope darà quindi loro la caccia, mantenendosi con lavori saltuari. A Londra porterà a termine i suoi propositi di vendetta, dando a Drebber una chance di sopravvivenza facendogli scegliere una pillola tra le due ritrovate da Lestrade, e uccidendo Stangerson che l'aveva aggredito invece di accettare una delle pillole, scrivendo in entrambi i delitti la parola Rache con il sangue per sviare le indagini. Dopo essere stato catturato, mostra di non avere paura della forca poiché sofferente da molti anni di Aneurisma aortico, che minaccia di ucciderlo poco prima di essere giudicato in un processo. E infatti Jefferson Hope morirà nella sua cella senza dover affrontare il processo per la morte di Drebber e Stangerson. Il merito della risoluzione del caso andrà tutto agli investigatori Lestrade e Gregson; Holmes non sembra preoccuparsene troppo, in quanto ne era stato certo fin dal principio. Watson allora, avendo annotato per intero l'incredibile vicenda, sostiene che il pubblico ne verrà a conoscenza tramite lui. Infine suggerisce all'amico che può accontentarsi della consapevolezza di aver vinto, come sostiene anche Orazio: "Il popolo mi fischia, ma io in casa mia plaudo a me stesso, e intanto contemplo le monete del mio scrigno."
